文獻背景
心房顫動(AF)是全球發(fā)病率和死亡率最高的心血管疾病之一。在Global Burden of Disease項目中，估計有4630萬人患有房顫，預(yù)計到2050年，亞洲的房顫人數(shù)將至少增加7200萬。AF的發(fā)生機制顯示，AF與自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)相互作用構(gòu)成了一個惡性循環(huán)，使病情迅速惡化。許多研究已經(jīng)應(yīng)用低水平迷走神經(jīng)刺激(LL-VNS)來抑制房顫。電刺激迷走神經(jīng)而不降低竇性心率或房室傳導(dǎo)被稱為LL-VNS。LL-VNS是一種很有前途的房顫治療方法，可以抑制自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)，防止惡性循環(huán)。在臨床試驗中，LL-VNS的房顫治療結(jié)果令人振奮。此外，LL-VNS可用于避免迷走神經(jīng)刺激(VNS)的不良后果，如心動過緩和心臟衰竭。LL-VNS由于其良好的安全性和較少的副作用，已廣泛應(yīng)用于癲癇、心肌梗死、心力衰竭等疾病。然而，在生物電刺激裝置的靈活性、小型化和持久性方面仍存在一些基本的挑戰(zhàn)。這些問題也會對LL-VNS的未來使用產(chǎn)生影響。王中林和他的同事在2012年提出了摩擦電納米發(fā)電機(TENGs)，它可以將環(huán)境中的微觀機械能轉(zhuǎn)化為電能。從那時起，摩擦電納米發(fā)電機及其應(yīng)用已被廣泛地應(yīng)用于發(fā)電、生物醫(yī)學(xué)、人工智能等領(lǐng)域。納米發(fā)電機(NGs)在植入設(shè)備中顯示出了明顯的好處：它們可以收集人體內(nèi)外的機械能，并將其轉(zhuǎn)化為電能，這就消除了植入設(shè)備頻繁更換電池的需要。此外，NGs具有高靈活性和小型化的特點，確保了植入式醫(yī)療器械的生物相容性。近年來，NGs及其相關(guān)設(shè)備被廣泛用于刺激神經(jīng)。這些研究說明了NGs作為一種植入式神經(jīng)刺激器具有一定的優(yōu)勢。
在之前的研究中，大多數(shù)神經(jīng)刺激劑在沒有實時監(jiān)測患者的身體狀態(tài)的情況下進行。這種類型的開環(huán)神經(jīng)刺激可能無法達到預(yù)期的目標(biāo)，并導(dǎo)致并發(fā)癥。此外，持續(xù)的副交感神經(jīng)刺激與發(fā)燒、聲音嘶啞、呼吸困難和咳嗽的發(fā)展有關(guān)。許多研究表明，與普通刺激物相比，閉環(huán)神經(jīng)刺激治療癲癇、病理震顫和膀胱過度活動有更好的實驗效果?；诩{米發(fā)電機的閉環(huán)神經(jīng)刺激系統(tǒng)可應(yīng)用于LL-VNS，進一步提高其對房顫的治療效果。
作者設(shè)計了一種基于復(fù)合式納米發(fā)電機(H-NG)的閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)，用于房顫患者的常規(guī)治療，并測試了其穩(wěn)定性和生物相容性。然后，確定了影響心率(HR)的閾值的輸出范圍，并驗證了基于H-NG的LL-VNS對大鼠的影響。結(jié)果顯示H-NG可縮短房顫持續(xù)時間，緩解房顫癥狀。值得注意的是，作者檢測了由NF-κB和AP-1通路介導(dǎo)的LL-VNS的抗炎作用。此外，H-NG在5~15 μA(峰對峰)范圍內(nèi)的輸出有利于治療。總之，該系統(tǒng)具有自主發(fā)電能力和智能化的優(yōu)勢，可以為慢性病的治療帶來新的見解。
基本信息
摘要
心房顫動是人類健康的“隱形殺手"，經(jīng)常會誘發(fā)高危疾病，如心肌梗死、中風(fēng)和心力衰竭。幸運的是，心房顫動可以被早期診斷和治療。低水平迷走神經(jīng)刺激(LL-VNS)是一種很有前途的治療房顫的方法。然而，在生物電刺激裝置的靈活性、小型化和持久性等方面，仍有一些基本的挑戰(zhàn)需要克服。作者設(shè)計了一個閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)，可以實時監(jiān)測患者的脈沖狀態(tài)，并在房顫發(fā)生過程中自動進行刺激脈沖。該植入物是一種混合納米發(fā)電機(H-NG)，沒有電子電路、元件和電池，并具有靈活、重量輕、簡單的優(yōu)點。H-NG的最大輸出功率分別為14.8V和17.8μA(峰到峰)。在體內(nèi)效應(yīng)驗證研究中，LL-VNS治療后房顫持續(xù)時間顯著降低90%，心肌纖維化和心房連接蛋白水平得到有效改善。值得注意的是，在該治療系統(tǒng)中，他們檢測到了通過介導(dǎo)NF-κB和AP-1通路所觸發(fā)的抗炎作用?？偟膩碚f，這種可植入的生物電子設(shè)備用更安全的輸出，以及自驅(qū)動，智能化，便攜式的植入式器件，達到了更優(yōu)異的治療效果。因此，在未來有望用于其他慢性病的管理和治療。
研究內(nèi)容及結(jié)果
1.系統(tǒng)設(shè)計
作者設(shè)計了一種基于摩擦電納米熱發(fā)電技術(shù)的閉環(huán)自供電LL-VNS系統(tǒng)。該系統(tǒng)被分為傳感、信號處理和治療三個模塊(圖1a)。該傳感模塊由一個PENG傳感器、腕帶和藍牙模塊組成。PENG傳感器從皮膚中提取脈搏波，并通過藍牙模塊傳輸數(shù)據(jù)。信號處理模塊主要依賴于手機和應(yīng)用程序。通過分析脈搏波形來監(jiān)測房顫的發(fā)生，實時提醒患者。當(dāng)發(fā)生房顫時，腕帶會及時發(fā)出警告信息。用戶可利用該裝置，通過抑制迷走神經(jīng)的活動來發(fā)揮其抗膽 .堿能作用，從而防止房顫的誘導(dǎo)，達到治療效果。同時，用戶可以在手機上看到自己的脈搏，并實時監(jiān)控自己的健康狀況。圖1c為該系統(tǒng)的電路圖。
圖1
2.H-NG的原理和特性
H-NG的工作過程如圖2a所示。在初始狀態(tài)下，頂層與底層分離，不同電極之間不存在摩擦電電位或壓電電位。圖2b顯示了H-NG與沒有摩擦電模塊的純壓電器件之間的輸出差值。為了證明H-NG的工作性能，作者對不同阻抗下的短路電流、開路電壓和瞬時功率進行了表征，如圖2c所示。圖2e顯示，H-NG具有良好的電流和外加力線性，也證明了其機動性。圖2f為器件在不同頻率下的工作性能。圖2g顯示，在測試周期中，該設(shè)備的性能幾乎沒有下降。
圖2
3.H-NG在體內(nèi)的生物相容性
為了探索該裝置的生物相容性，將密封的H-NG植入大鼠后部皮下注射，持續(xù)4周(圖3a和圖S3a-e)，并觀察大鼠的H&E染色(圖3b)。皮膚的組織學(xué)切片未顯示明顯的炎癥反應(yīng)，并觀察到一些瘢痕。同時，內(nèi)臟器官無損傷。顯微CT掃描顯示H-NG橫、矢狀、冠狀面，植入式器件未見明顯斷裂或明顯運動(圖3d)。H-NG具有良好的密封性能和體內(nèi)穩(wěn)定性，保證了在外力驅(qū)動內(nèi)部裝置時的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。在CT的三維重建過程中，在肋骨下方和脊柱右側(cè)發(fā)現(xiàn)了H-NG(圖3e)。大鼠的呼吸、心跳和常規(guī)活動不受此裝置的影響。結(jié)果表明，H-NG具有良好的生物相容性和產(chǎn)量穩(wěn)定性。
圖3
4.對LL-VNS的電刺激強度的測量
在以往的報道中，大鼠LL-VNS的定義尚不清楚。在這項工作中，迷走神經(jīng)的閾值是電刺激強度，它可以在幾十秒內(nèi)極大地改變心率。LL-VNS被定義為小于迷走神經(jīng)閾值的一半。刺激強度對HR變化率的影響有助于檢測H-NG的迷走神經(jīng)電刺激閾值。圖4為大鼠的心電圖特征：(a)不同刺激強度在20~70μA刺激60s的HR變化率。(b)不同刺激強度下的心率變化率(n=3)。(c)在不同刺激強度下的心率變異性(n=3)。(d)模型組為AF持續(xù)時間，連續(xù)藥物注射7天。(e)實驗組在第4天接受LL-VNS治療后的房顫持續(xù)時間。(f)模型組與實驗組在前4天AF持續(xù)時間的比較(n=3)。(g)模型組與實驗組最后4天AF持續(xù)時間的比較(n=3)。(h)模型組與實驗組間房顫持續(xù)時間降低率的比較。綜上所述，LL-VNS可成功縮短房顫持續(xù)時間，緩解心臟損傷，5-15μA的刺激強度具有良好的效果。
圖4
5. LL-VNS可減輕大鼠房顫模型的病理變化
AF引起心肌細(xì)胞凋亡和心房組織炎癥浸潤。超負(fù)荷的正常心房肌因心房肌細(xì)胞凋亡而肥大或過度拉伸。異常的膠原纖維沉積在心房肌細(xì)胞的間質(zhì)中。圖5為大鼠房顫模型組及治療組的病理特征：(a)房顫術(shù)后心臟病理改變示意圖。(b)房顫術(shù)后的心臟病理改變。(i)心肌形態(tài)學(xué)損傷(H&E染色，n=3)。(ii)心肌纖維化(Masson染色，n=3)。(iii)心房連接蛋白水平(免疫組化染色，n=3)。(c)AF后Cx43變化示意圖。(d)用LL-VNS治療心肌纖維化。(e)用LL-VNS處理的Cx43數(shù)量的變化。(f)LL-VNS處理后Cx43分布的變化，特別是Cx43的側(cè)化。根據(jù)實驗結(jié)果，LL-VNS可顯著改善AF誘導(dǎo)的心房連接蛋白的變化，且5-15μA組的刺激強度明顯有效。
圖5
6. LL-VNS的抗炎作用
已有充分的證據(jù)證明，AF患者心房中toll樣受體(TLR-2和TLR-4)水平升高。心臟損傷中的炎癥是由用于識別微生物的相同的固有模式識別機制觸發(fā)的。然而，無菌性炎癥中的免疫刺激分子模式與感染性炎癥中所見的不同，并且通常與損傷相關(guān)。因此，它們被稱為損傷相關(guān)分子模式(DAMPS)。圖6主要闡述了H-NG的抗炎作用：(a)AF中炎癥細(xì)胞調(diào)控示意圖。(b)、(c)不同組的TNF-α和IL-6濃度(Elisa試劑盒，n=3)。
圖6
研究結(jié)論
作者設(shè)計了一種基于H-NG的閉環(huán)自供電LL-VNS刺激系統(tǒng)，可用于房顫患者的日常護理。該系統(tǒng)通過腕帶實時監(jiān)測佩戴者的脈搏波，并通過手機識別出房顫的發(fā)生情況。因此，治療模塊針對H-NG刺激器提供了驅(qū)動力。使用該設(shè)備可以在手動范圍內(nèi)產(chǎn)生5-15μA(峰到峰)的輸出。該裝置的閉環(huán)設(shè)計可以有效地減少持續(xù)刺激的副作用，提高系統(tǒng)的安全性和穩(wěn)定性。此研究還創(chuàng)新性地使用了一種特殊構(gòu)建的NG作為迷走神經(jīng)刺激器，并證明了其產(chǎn)生的超低強度輸出可以有效地治療房顫。同時，作者通過大量的生物學(xué)實驗探索了刺激參數(shù)，并證明了其可靠性，這對進一步的研究具有指導(dǎo)意義。
持久性也是影響迷走神經(jīng)刺激裝置有效性的一個重要因素。大多數(shù)現(xiàn)有的神經(jīng)刺激裝置使用芯片作為控制器來產(chǎn)生電脈沖。這些設(shè)備往往有非常穩(wěn)定的輸出，但由于電池的容量，通常能用于長時間的使用。隨著納米發(fā)電機技術(shù)的發(fā)展，NG因其低能耗、高生物安全性的特點，被廣泛應(yīng)用于神經(jīng)刺激領(lǐng)域。研究中使用的H-NG可以直接將機械能轉(zhuǎn)化為電能，消除了對電池的需要，從而大大提高了設(shè)備的使用壽命。H-NG在手動范圍內(nèi)可以產(chǎn)生5-15μA(峰到峰)，而在此范圍內(nèi)的LL-VNS在動物實驗和其他生物實驗中已被證明是有效的。此外，H-NG在5-20N范圍內(nèi)表現(xiàn)出良好的線性關(guān)系，進一步證明了H-NG在日常生活中的可靠性。該系統(tǒng)還可以通過優(yōu)化自動化和閉環(huán)控制、閉環(huán)設(shè)計，有效地提高治療效率，提高患者的生活質(zhì)量。
總之，閉環(huán)VNS系統(tǒng)已應(yīng)用于癲癇和帕金森病等疾病。LL-VNS的刺激強度遠(yuǎn)低于VNS，這意味著對器官的影響較小，不良影響較少。在作者設(shè)計的閉環(huán)系統(tǒng)中，當(dāng)房顫發(fā)生時，可以提醒患者及時按需治療。同時，基于納米發(fā)電機的閉環(huán)LL-VNS具有良好的抗心律失常和抗炎特性，可以大大提高刺激治療的靶向性。在未來，該系統(tǒng)可以幫助促進家庭健康監(jiān)測，并降低臨床治療的成本。
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